por Ricki Lewis, PhD
A menudo me maravillo de la desconexión entre la cobertura de los medios de
los tratamientos "innovadores" y las décadas de investigación que se
encuentran detrás de ellos. Un nuevo fármaco es la culminación de la
investigación básica, los experimentos preclínicos en animales y células,
las tres fases de los ensayos clínicos y la vigilancia posterior a la
comercialización. Lleva décadas.
Un pequeño estudio de fase 1, seguridad en personas sanas, me llamó la
atención esta semana. El trabajo fue presentado en la reunión anual del
Colegio Americano de Cardiología y publicado en línea en el
Journal of the American Medical Association.
Los participantes sanos tenían niveles elevados de apolipoproteína (a), que
se produce en el hígado y va a la sangre, donde transporta el colesterol.
Los niveles altos aumentan el riesgo de ataque cardíaco, accidente
cerebrovascular y estrechamiento de la aorta. ¿Podría el silenciar el gen
que codifica la porción de proteína de la apolipoproteína (a) reducir el
nivel, tal vez incluso prevenir la enfermedad cardíaca?
Una forma de silenciar un gen utiliza un proceso natural, la interferencia
de ARN (RNAi), que bloquea la traducción de la información de un gen en la
construcción de una proteína específica. El primer fármaco que empleó ARNi
fue
Onpattro, aprobado en 2018 para tratar una forma rara de
amiloidosis. La enfermedad causa sensaciones de hormigueo, cosquilleo y ardor y afecta
a unas 3000 personas en los EE. UU.
En el nuevo estudio, los investigadores inyectaron pequeños fragmentos de
ARN de interferencia cortos (siARN), que se unieron a los ARN mensajeros
para la parte proteica de la apolipoproteína (a). Los 32 voluntarios sanos
recibieron placebo o dosis ascendentes. Los niveles de apolipoproteína (a)
cayeron de manera dependiente de la dosis, en aproximadamente un 98 por
ciento para el grupo de dosis más alta. Todas las dosis fueron bien
toleradas y la reducción persistió en gran medida cuando se controló a los
cinco meses.
"Estos resultados demostraron la seguridad y la gran eficacia de este
tratamiento experimental para reducir los niveles de apolipoproteína (a), un
factor de riesgo determinado genéticamente común, pero previamente
intratable, que conduce a un ataque cardíaco prematuro, accidente
cerebrovascular y estenosis aórtica", dijo el autor principal. Steven E.
Nissen, MD, de la Clínica Cleveland. Los estudios futuros seguirán los
resultados clínicos de la intervención.
Un tratamiento para reducir la apolipoproteína (a) sería especialmente
valioso porque los niveles altos están bajo control genético. Los cambios en
el estilo de vida, como la dieta o el ejercicio, no tienen ningún efecto, ya
que sí lo hacen en la reducción del colesterol.
Una breve historia de la conciencia sobre el colesterol
Hablando de reducir el colesterol, una cronología del desarrollo de las
estatinas ilustra el papel incremental y pequeño de cualquier estudio, como
el que se acaba de publicar sobre la apolipoproteína(a).
1784 Identificación del colesterol en los cálculos biliares
1888 Se descubre la estructura molecular de cuatro anillos del
colesterol
1910 Primer vínculo del colesterol elevado con las placas
ateroscleróticas
1913 El colesterol que se alimenta a los conejos bloquea sus aortas
Hasta 1940, el colesterol elevado se consideraba una inevitabilidad del
envejecimiento. Los componentes de la dieta y el ejercicio aún no se
apreciaban.
1939 Hipercolesterolemia familiar vinculada a una mutación: los
homocigotos mueren en la infancia, los heterocigotos desarrollan una
enfermedad cardíaca grave en la edad adulta temprana. El estudio de estos
pacientes condujo al desarrollo de las estatinas.
1950 Las investigaciones epidemiológicas revelan que el HDL es
protector.
1960 Se intensifica la investigación:
- La ruta biosintética del colesterol consta de 30 pasos
- El tercer paso es la limitación de la velocidad. Apuntar a la HMG-CoA reductasa conducirá a la primera estatina, mevalonato
- El estudio del corazón de Framingham fortalece el vínculo entre el LDL elevado y la enfermedad cardíaca
1985 Michael Brown y Joseph Goldstein ganan el premio Nobel por
descifrar la regulación del metabolismo del colesterol
1987 La FDA aprueba la primera estatina, Lovastatin. Ahora está fuera
de patente.
2022 Alrededor de 200 millones de personas en todo el mundo toman
estatinas. El tamaño del mercado estadounidense es de aproximadamente $ 15
mil millones. Con un cupón GoodRx, la lovastatina cuesta tan solo $1.50 al
mes.
La controversia sobre los nuevos medicamentos para el Alzheimer
Terminaré con un vistazo al medicamento
Aduhelm
para el Alzheimer, recientemente aprobado pero quizás prematuramente, que
cuesta $28,200 al año. Puedo entender el precio de un nuevo medicamento
contra el cáncer dirigido a una molécula específica en un tipo de célula
específico que se ha demostrado que prolonga la supervivencia. Gleevec, por
ejemplo, funcionó tan bien contra su indicación inicial de un tipo de
leucemia que la aprobación de la FDA tomó solamente unos 3 meses.
Pero Aduhelm (aducanumab) se aprobó únicamente por la evidencia de que reduce los
niveles de dos biomarcadores (beta amiloide y proteína tau), no por la
mejoría clínica, aunque esos datos están
comenzando a llegar.
Esta es la conclusión aleccionadora de David Rind, MD , director médico de
ICER, el Instituto de Revisión Clínica y Económica, una fuente independiente de
revisión de medicamentos:
“El historial de ensayos clínicos y la evidencia con respecto a
aducanumab son complejos. Pasamos ocho meses analizando los resultados del
estudio, hablando con grupos de pacientes y expertos clínicos, y
trabajando con el fabricante para comprender su posición. Al final de este
esfuerzo, a pesar de la tremenda necesidad insatisfecha de nuevos
tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, consideramos que la
evidencia actual es insuficiente para demostrar que aducanumab ralentiza
el deterioro cognitivo, aunque está claro que puede dañar a algunos
pacientes”.
La enfermedad de Alzheimer es un proceso lento y es posible que Aduhelm
realmente ayude. Pero demostrar eso llevará más tiempo.
El resultado final: el proceso de aprobación de medicamentos es complejo.
Requiere una base sólida de trabajo preclínico, ensayos clínicos
cuidadosamente controlados para producir los resultados más informativos y
un proceso de aprobación no emocional para que los consumidores puedan estar
seguros de que tomar un nuevo medicamento está respaldado con evidencia
sólida de al menos una posibilidad de que pueda trabaja.
Artículo publicado originalmente en PLOS (ingles)
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