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| Hilda Bastian, CC BY-NC-ND |
por Hilda Bastian
La última vez que publiqué un artículo sobre los refuerzos de la vacuna, en enero, había al menos 14 países que ofrecían una cuarta dosis. Casi todos
eran sólo para personas con sistemas inmunitarios comprometidos, para las
que un curso primario se considera ampliamente como 3 dosis. Así que la
cuarta dosis sería su primer refuerzo, y hay una buena razón para ello. Más
adelante hablo de esta y otras estrategias para personas inmunodeprimidas.
En aquel entonces, los Estados Unidos recomendaban una cuarta dosis sólo
para ciertas personas con sistemas inmunitarios comprometidos. Ahora, la
Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. ha aprobado una cuarta
dosis para las personas a partir de los 50 años, y una quinta para los
inmunodeprimidos. ¿Han cambiado tanto las pruebas para ese grupo de edad en
estas últimas semanas?
Respuesta corta: en realidad no. La FDA amplió su aprobación para las
vacunas de Moderna y Pfizer a las personas mayores de 50 años argumentando
que los "beneficios conocidos y potenciales... superan los riesgos conocidos
y potenciales en las poblaciones autorizadas cuando se administran al menos
4 meses después de la primera dosis de refuerzo".
No explican la base del potencial en este grupo de edad específico. ¿Y lo
que se conoce? Citaron un único estudio de Israel para ambas vacunas, y para
la vacuna de Pfizer, también incluyeron esta declaración sobre la cuestión
de los riesgos: "Los datos de vigilancia de la seguridad del Ministerio de
Salud de Israel sobre la administración de aproximadamente 700.000 cuartas
dosis de la vacuna COVID-19 de Pfizer-BioNTech administradas al menos 4
meses después de la tercera dosis en adultos de 18 años o más (de los cuales
aproximadamente 600.000 tenían 60 años o más) no revelaron nuevos problemas
de seguridad".
STAT informa de que Pfizer también proporcionó datos sobre la disminución de
su vacuna, pero las solicitudes de Moderna y Pfizer no se publicaron.
Actualmente hay 4 estudios de dominio público sobre estas vacunas, todos
de Israel. El citado por la FDA es el único publicado en una revista el 16
de marzo (Regev-Yochay 2022). Los otros son preprints, uno publicado el 1
de febrero (Bar-On 2022) [posteriormente publicado en una revista], y los
otros publicados el 24 de marzo (Arbel 2022 y Gazit 2022).
Regev-Yochay 2022 - el estudio citado por la FDA:
Se trata de un estudio del Centro Médico Sheba, de una cuarta dosis de la
vacuna Moderna o Pfizer 4 meses después de la tercera. Los participantes
son 274 trabajadores sanitarios emparejados con otros 548 que tenían 3
dosis. Se les hicieron pruebas de Covid cada semana, para que el estudio
pudiera evaluar el riesgo de infección, así como datos sobre los signos de
la respuesta inmunitaria y la enfermedad. Los números eran pequeños, así
que hay mucha incertidumbre. Esto es lo que encontraron, comparando la
ventaja obtenida por esa cuarta dosis:
- La respuesta inmunitaria tras la cuarta dosis fue mayor que tras la tercera.
- Eficacia contra la infección: para Moderna, 11% (IC -43 a 44); para Pfizer, 30% (IC -9 a 55).
- Eficacia contra la enfermedad sintomática: para Moderna, 31% (IC: -18 a 60); para Pfizer, 43% (IC: 7 a 65).
Tanto en el grupo de vacunación como en el de control, las personas que
contrajeron la enfermedad sintomática tuvieron generalmente síntomas
leves, y nadie fue hospitalizado por Covid-19.
En cuanto a la edad, informaron de un cálculo para 2 grupos de edad:
40-59 y 60+ (en comparación con las personas de 18-39 años). (Ese
cálculo fue la tasa de incidencia logarítmica, con -0,2996 para las
personas de 40-59 años, y -0,9183 para las de 60+). Sólo hubo 208
personas de 46 años o más que recibieron la cuarta dosis en este
estudio.
Arbel 2022:
Este estudio evaluó el riesgo de muerte. Es del Servicio de Salud
Clalit, con 563.465 personas de 60 años o más que eran elegibles para la
cuarta dosis - el 58% la tuvo. Los investigadores ajustaron algunas
variables de confusión para sus cálculos, pero no fue un estudio
emparejado o de control de casos. Esas variables eran bastante amplias,
e incluían datos socioeconómicos, factores de riesgo de Covid y
tratamiento antiviral de Covid. Compararon a personas con 3 dosis con
personas que habían recibido al menos 7 días después de una cuarta
dosis.
Hubo 40 días de seguimiento, y en ese tiempo, 92 personas que habían
recibido una cuarta dosis murieron de Covid frente a 232 que habían
recibido tres dosis, lo que supone una reducción del 78% (cociente de
riesgos ajustado de 0,22 [IC: 0,17 a 0,28]). Sin embargo, esto varió
enormemente según la edad. En comparación con las personas de 60-69
años, la muerte relacionada con Covid era dos veces más probable en el
grupo de 70-79 años (2,24 [IC 1,51-3,34]) y 10 veces más probable para
los mayores de 80 años (9,95 [IC 6,93-14,28]).
Bar-On 2022:
Los datos aquí provienen de la base de datos del Ministerio de Salud
israelí, para 1.138.681 mayores de 60 años, y por lo tanto elegibles
para una cuarta dosis. Escogieron sólo a las personas que tenían la
vacuna de Pfizer, y que no tenían Covid-19 confirmado en su historial
antes del 1 de enero: la campaña de vacunación de la cuarta dosis
comenzó el 3 de enero. Recogieron las infecciones del 15 al 27 de enero,
y las enfermedades graves del 21 al 27 de enero.
Los investigadores ajustaron algunas variables de confusión, pero no se
trataba de un estudio emparejado o de control de casos, y no era un grupo
de personas que utilizara el mismo servicio de pruebas (o que se sometiera
a pruebas regularmente). Los factores que incluyeron fueron la fecha de la
infección/enfermedad, el grupo de edad (60-69, 70-79 y 80+ años), el sexo
y el grupo demográfico (judíos generales, árabes, judíos ultraortodoxos).
Se calcularon las diferencias en las tasas entre las personas con 3 dosis
y las que tenían 4 dosis (12 o más días después de la cuarta inyección):
las personas sin la cuarta dosis tenían el doble de probabilidades de que
se registrara una prueba positiva (razón de tasas 2,0 [IC 2,0-2,1]) y 4
veces más probabilidades de tener Covid grave (razón de tasas 4,3 [IC
2,4-7,6]).
Gazit 2022:
Este es de los Servicios de Salud Maccabi, un fondo de salud. Se trata de
un estudio de casos y controles negativos con 97.499 personas que se
sometieron a la prueba de Covid, tenían más de 60 años y recibieron 3
dosis (por lo que eran elegibles para la cuarta): 27.876 de ellas
recibieron la cuarta dosis.
La eficacia contra la infección fue alta al principio, pero disminuyó a
las 9 semanas de seguimiento. La eficacia contra la infección alcanzó un
máximo del 64% (IC 62-66) y descendió al 29,2% (IC 18-39). Clasificaron la
hospitalización relacionada con Covid y las muertes relacionadas con Covid
como Covid grave. Sin embargo, la eficacia contra el Covid grave se
mantuvo por encima del 73%, y en las últimas semanas del estudio fue del
86,1% (IC 73-93%).
Así que son bastantes datos para la cuarta dosis para los mayores de 60
años. ¿Pero qué pasa con los 50 años como umbral de edad? Las pruebas que
cita la FDA no se refieren a esa edad.
¿La edad de 50 años se debe al consenso internacional? No, definitivamente
no es eso. Los países que tienen umbrales de edad para la cuarta dosis los
fijan en cualquier lugar entre los 50 y los 80 años:
- Australia: 65 (50 para los aborígenes e isleños del Estrecho de Torres)
- Chile: 55
- República Dominicana: 60
- Francia: 80
- Alemania: 70
- Israel: 60
- Suecia: 80
- Reino Unido: 75
- Estados Unidos: 50
La autoridad de vacunación de Australia fue explícita sobre la razón del
umbral de 65 años: "La edad avanzada es el factor de riesgo más fuerte
para los resultados graves de la COVID-19... El límite de edad de 65
años se ajusta a la elegibilidad para recibir la vacuna contra la gripe
en el marco del Programa Nacional de Inmunización, lo que puede
facilitar la aplicación y la aceptación de la dosis adicional de
refuerzo". Es bueno saberlo.
La FDA no proporcionó ninguna justificación para la elección de los 50
años en su documentación. Pero STAT informa de que su portavoz dijo que
"la FDA eligió los 50 años como límite de edad porque una de cada tres
personas de entre 50 y 65 años tiene una condición de salud que les hace
vulnerables a una Covid-19 más grave". (Tampoco pasaron por su proceso
más habitual de hacer discutir el tema por su comité de vacunas - esas
discusiones, incluyendo las presentaciones de datos, han sido
transmitidas en vivo).
No estoy seguro de los demás países, aunque al menos en algunos casos,
parece que se corresponde con el umbral que utilizan para informar del
aumento del riesgo en los ancianos. En su detallado informe de 62 páginas, la autoridad alemana incluyó un gráfico de las tasas de
hospitalización en grupos de edad, incluyendo cada década a partir de
los 60 años. Eso mostraba niveles muy elevados para el rango de edad que
eligieron.
No envidio a las personas que tienen que tomar estas decisiones en una
pandemia, con tanta incertidumbre y tanto potencial de desastre por una
ola de Covid si se equivocan. Sin embargo, a menos que las autoridades
expliquen los motivos de sus elecciones, puede parecer bastante
arbitrario.
Sin embargo, lo que no es arbitrario es la locura de la distribución de
vacunas a nivel mundial. Mientras que una persona sana de 50 años que
trabaje en su casa en EE.UU. podría tener 4 dosis de la vacuna ARNm y el
74% de las personas en los países de altos ingresos han recibido un
curso primario completo, sólo el 15% de las personas de los países de
bajos ingresos han recibido al menos una inyección. Después de más de un
año de vacunación, el objetivo de que el 70% del mundo esté vacunado -el
mínimo necesario para mantener la seguridad del planeta- ni siquiera
está a la vista.
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| Hilda Bastian, CC BY-NC-ND |
CUARTA Y QUINTA DOSIS EN PERSONAS CON SISTEMA INMUNITARIOS COMPROMETIDOS
No hay datos de ensayos aleatorios para probar los resultados de tener 4
dosis. Sin embargo, el nivel de exposición al riesgo de Covid-19 y la
eficacia de la vacuna es muy diferente para las personas con sistemas
inmunitarios comprometidos. La siguiente sección de este post cubre los
ensayos aleatorios que se han registrado sobre las intervenciones para
mejorar los resultados de la vacunación para las personas
inmunocomprometidas - pero sólo 1 de ellos incluye la cuarta dosis, y esa
parte es sólo un estudio piloto. Así que no está diseñado para responder a
preguntas sobre la eficacia de la cuarta dosis.
En mi post de enero, incluí algunos informes sobre los resultados que se han
publicado para las personas con sistemas inmunitarios comprometidos - todos
de Francia - con las cuartas dosis de la vacuna Moderna o Pfizer:
- 92 personas con trasplante de riñón tras una débil respuesta a su tercero (Caillard 2021)
- 67 personas con trasplante de riñón después de una respuesta débil a su tercera (Benotmane 2021)
- 37 personas con trasplante de riñón en Francia que recibieron una cuarta dosis de Moderna o Pfizer (Kamar 2021)
Desde entonces, también se han realizado algunos estudios con 5 dosis. En
ambos, las tasas de respuesta inmunitaria fueron mayores después de la 5ª
dosis:
- 18 personas con trasplantes de órganos sólidos en Estados Unidos (Abedon 2022)
- 603 personas con trasplante de riñón y 3 dosis, 250 con 4 dosis y 40 con 5 dosis, a veces con pausa de tratamiento, en Alemania (Osmanodja 2022)
He identificado 2 ensayos adicionales desde la última vez que resumí la
evidencia sobre la vacunación y las personas con sistemas inmunes
comprometidos - y ningún resultado adicional. Puede leer ese resumen de
cuestiones y pruebas aquí.
Ensayos que comparan intervenciones para personas con sistemas inmunitarios comprometidos
| Vacunas | Calendario | Participantes | Lugar/es | Fase de Investigación |
| CoronaVac | Aleatorio para no tomar las 2 dosis de metotrexato debidas después de la vacuna o continuar el tratamiento como de costumbre | 138 personas con artritis reumatoide estable que usan metotrexato | Brasil | Resultados |
| Moderna, Pfizer | Ensayo frontal de dos dosis de Moderna frente a Pfizer | 700 personas con VIH o trasplantes | Suiza | Fase 3 (protocolo) |
| AZ, Moderna, Pfizer | 2 dosis de vacuna Moderna o Pfizer, aleatorizadas a una tercera dosis de la misma vacuna o a una dosis de AZ | 60 personas con rituximab que se seroconvirtieron tras 2 dosis de vacuna de ARNm | Austria | Resultados Fase 2 |
| Moderna | 2 dosis de Moderna con un mes de diferencia, aleatorizadas a una 3ª dosis 2 meses después o a placebo | 120 personas con trasplantes de órganos sólidos | Canada | Resultados Fase 4 |
| J&J, Moderna, Pfizer | 2 dosis de vacuna Moderna o Pfizer, aleatorizadas a una 3ª dosis de J&J, Moderna o Pfizer (con estudio piloto de la 4ª dosis) | 197 personas con trasplante de riñón que no habían desarrollado anticuerpos de espiga después de 2 dosis de vacuna de ARNm | Austria | Resultados Fase 4 |
| Pfizer | Aleatorizado a la reducción del ácido micofenólico más la tercera dosis de la vacuna Pfizer o a la tercera dosis solamente | 504 personas con trasplante de riñón con respuesta humoral inadecuada tras 2 dosis de la vacuna de Pfizer | Israel | Fase 4 llamada BECAME (protocolo) |
| AZ, Moderna, Novavax, Pfizer | Aleatorizado a una tercera dosis de Moderna, Novavax o Pfizer | 1.200 personas con sistemas inmunitarios comprometidos que tuvieron una mala respuesta a las vacunas de AZ o Pfizer | Reino Unido | Fase 3 llamada OCTAVE DUO |
| City of Hope, J&J, Moderna, Pfizer | Asignados al azar a 2 dosis con 28 días de diferencia de la vacuna de City of Hope o de una vacuna autorizada en EE.UU. (* no está claro si J&J está incluida) | 240 personas con cáncer de sangre y trasplante de células madre o terapia celular | Estados Unidos | Fase 2 |
| J&J, Moderna, Pfizer | Curso de 2 dosis de Moderna o Pfizer, o de una sola dosis de J&J, aleatorizado a una dosis de 1 de las 3 vacunas, con o sin suspensión de algunos tratamientos inmunosupresores antes y poco después de la vacunación | 600 personas con alguna de las 5 enfermedades autoinmunes (incluidas la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple), en tratamiento inmunosupresor y con una respuesta subóptima a alguna de las 3 vacunas | Estados Unidos | Fase 2 |
| AZ, Moderna, Pfizer | Aleatorizado a una pausa de 2 semanas de metotrexato o no mientras se recibe la dosis de refuerzo | 560 personas con enfermedades autoinmunes (incluida la artritis reumatoide) que han recibido metotrexato durante al menos 3 meses | Reino Unido | Fase 3/4 llamada VROOM |
| Moderna, Pfizer | 2 dosis de la vacuna Moderna o Pfizer, aleatorizadas a una tercera dosis de la misma o de la otra vacuna | 300 personas con trasplante de riñón o en diálisis que tuvieron una mala respuesta a 2 dosis de vacuna de ARNm | Canada | Fase 2/3 llamada Boost Kidney |
| J&J, Moderna, Pfizer | Curso de 2 dosis de Moderna o Pfizer, o una dosis única de J&J, seguida de la dosis 3 de Moderna | 171 personas con cánceres hematológicos (de la sangre) que tuvieron una mala respuesta a cualquiera de las 3 vacunas | Estados Unidos | Fase 2 (no aleatoria) |
| J&J, Moderna | Personas en tratamiento inmunosupresor triple: aleatorizadas a la 3ª dosis de Moderna, con o sin interrupción del micofenolato mofetilo (MMF) o del ácido micofenólico (MPA); otras aleatorizadas a la 3ª dosis de Moderna, a la 3ª y 4ª dosis de Moderna, o a J&J | 460 personas con trasplante de riñón que no se seroconvirtieron tras 2 dosis de Moderna | Paises Bajos | Fase 4 llamada RECOVAC |
| J&J, Moderna | Ensayo frontal de J&J frente a Moderna para la tercera dosis | 386 personas con trasplantes de órganos sólidos que han recibido 2 dosis de la vacuna de Moderna | España | Fase 3 llamada REIN-TX |
| J&J, Pfizer | Ensayo frontal de J&J frente a Pfizer para la tercera dosis | 200 personas con trasplantes de órganos sólidos que han recibido 2 dosis de la vacuna de Pfizer | Estados Unidos | Fase 3 |
| Moderna, Pfizer | Aleatorizado a no cambiar la inmunosupresión para la 3ª dosis de la vacuna de ARNm o a reducir la dosis de micofenolato mofetil/ácido micofenólico (MMF) o azatioprina antes y después de la vacuna de ARNm | 50 personas con trasplante de riñón | Estados Unidos | Fase 4 llamada ADIVKT |
| J&J, Moderna, Pfizer | Aleatorizado a refuerzo homólogo (2ª dosis para J&J, 3ª dosis para Moderna y Pfizer) o refuerzo heterólogo (2ª dosis de ARNm si es originalmente J&J, 3ª dosis de J&J si es originalmente ARNm) | 60 personas con esclerosis múltiple | Estados Unidos | Fase 4 |
| CoronaVac | 2 dosis de CoronaVac o 3 dosis de CoronaVac o 2 dosis de CoronaVac más una tercera dosis doble | 240 personas con tuberculosis pulmonar | China | Fase 4 |
| J&J, despues Moderna o Pfizer | Las personas con una prueba de pico de proteína baja después de 2 o 3 dosis de Moderna o Pfizer, aleatorizadas a una dosis de J&J (con o sin cambio de medicación inmunosupresora); si la respuesta sigue siendo baja, aleatorizadas a otra dosis de J&J, de nuevo con o sin cambio de medicación | 1.200 personas con trasplante de riñón | Estados Unidos | Fase 3 |
| AZ, Moderna o Novavax | 4ª dosis, heteróloga (vacuna diferente al curso original) | 287 personas personas con enfermedad reumática e inmunocompromiso | Canada | Fase 2/3 (no aleatoria) |
| Moderna | 4ª dosis a la mitad, estándar o doble | 60 personas con trasplantes de pulmón | Estados Unidos | Fase 1/2 |
Artículo publicado originalmente en PLOS (ingles)
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